【브레이크뉴스 포항】박영재 기자=POSTECH(포항공과대학교) 생명과학과 김종경 교수 · 통합과정 정유진 씨 연구팀이 서울대 약대 이윤희 교수 · 최철준 씨, 연세대 의대 현영민 교수 · 박경민 씨, 미국 웨인 주립대(WSU) 그라네만(Granneman) 교수팀, 부산대 약대 정영석 교수팀이 최근 공동 연구를 통해 비만으로 인한 조직 내 염증과 대사기능 이상을 조절하는 메커니즘을 밝히는 데 성공했다.

▲ 지방조직의 염증반응을 조절하는 TM4SF19의 메커니즘  © 포스텍

24일 POSTECH에 따르면 이번 연구는 최근 국제 학술지 중 하나인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 게재됐다.

세계보건기구(WHO)에 따르면 2022년 기준 세계 비만 인구는 전체 인구 중 약 16%다. 비만은 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있는 질환 중 하나이며, 당뇨와 고혈압, 동맥경화 등 여러 대사질환의 주요 원인으로 꾸준하게 지목되고 있다.

영양분을 과다하게 섭취하는 경우 지방조직 안으로 다양한 종류의 대식세포가 유입되는데, 그중에는 조직 내 사멸한 세포를 제거하며, 조직 항상성을 유지하는 대식세포가 있는 반면, 염증반응을 유발하는 염증성 대식세포도 존재한다. 비만 환자의 경우, 이러한 염증성 대식세포가 빠르게 증가해 염증반응과 대사기능에 심각한 문제가 발생했다.

연구팀은 동물실험과 단일핵 전사체 분석, 생체 이미징 등을 활용해 염증을 일으키는 대식세포에서 선택적으로 발현되는 단백질인 TM4SF19를 분석했다.

실험 결과, 고지방식이를 한 동물 모델의 지방조직에서 TM4SF19가 증가했다. 연구팀은 이 단백질이 각종 가수분해 효소를 포함하고 있는 리소좀(lysosome)의 펌프(V-ATPase)를 막아 리소좀의 pH 조절에 관여해 대식세포가 수명을 다한 지방세포를 제거하는 포식 메커니즘이 제한된다는 사실을 처음으로 밝혔다.

또한, 반대로 TM4SF19가 없는 대식세포의 경우 사멸한 지방세포를 훨씬 더 잘 제거해 고지방식이로 인한 체중증가를 막고, 조직 염증반응과 인슐린 저항성이 감소해 대사기능 장애가 개선됐음을 확인했다. 이번 연구는 염증성 대식세포에서 발현되는 TM4SF19이 비만으로 인한 염증을 해소하고, 대사 장애를 개선하는 데 중요한 열쇠임을 밝혔다는 점에서 큰 의의가 있다.

POSTECH 김종경 교수는 “TM4SF19 단백질의 리소좀 활성 조절 메커니즘을 드디어 밝혔다”며, “이번 연구는 비만을 비롯한 대사질환 치료에 새로운 전망을 제시할 것”이라는 기대를 전했다.

한편, 이번 연구는 한국연구재단 한우물파기기초연구사업, 기초의과학분야 선도연구센터사업, 바이오연구소재 활용기반조성사업, 대학중점연구소지원사업, 기초연구실 후속연구사업, 국가마우스표현형 분석기반구축사업과 고려대학교 의료원, 미국 국립보건원의 지원을 받아 수행됐다.

용어설명 

1. 대식세포: 세포 찌꺼기, 이물질, 비정상적인 단백질 등을 포식하여 분해하는 식작용 기능이 있는 면역세포이다.

2. 리소좀: 세포 내에 존재하는 소기관으로, 포식 등을 통해 세포내로 들어온 물질들을 분해하는 역할을 한다.

3. V-ATPase: 리소좀 막에 존재하는 단백질 펌프로, 리소좀이 정상적인 기능을 하도록 리소좀의 pH를 조절하는 역할을 한다.

4. 인슐린 저항성: 혈당을 조절하는 호르몬인 인슐린에 대한 반응이 정상보다 낮은 상태를 말한다.

<구글 번역으로 번역한 영문 기사의 전문 입니다. 번역에 오류가 있을 수 있음을 밝힙니다.>

 Inflammation and metabolic dysfunction caused by obesity are examined at the cell level.

POSTECH (Pohang University of Science and Technology) Department of Life Sciences Professor Jong-Kyung Kim · Integrated Course Research Team led by Professor Yu-Jin Jeong, College of Pharmacy, Seoul National University Professor Yun-Hee Lee · Cheol-Jun Choi, Professor Young-Min Hyun, Yonsei University College of Medicine · Professor Gyeong-Min Park, and Professor Granneman's team from Wayne State University (WSU), College of Pharmacy, Pusan National University Professor Youngseok Jeong's team recently succeeded in uncovering the mechanism that regulates inflammation and metabolic abnormalities in tissues caused by obesity through joint research.

According to POSTECH on the 24th, this study was recently published in ‘Nature Communications,’ one of the international academic journals.

  According to the World Health Organization (WHO), as of 2022, the world's obese population is approximately 16% of the total population. Obesity is one of the diseases that is rapidly increasing around the world, and is consistently pointed out as a major cause of various metabolic diseases such as diabetes, high blood pressure, and arteriosclerosis.

  When excessive intake of nutrients occurs, various types of macrophages flow into adipose tissue. Among them, there are macrophages that remove dead cells in the tissue and maintain tissue homeostasis, while there are also inflammatory macrophages that cause inflammatory reactions. exist. In obese patients, these inflammatory macrophages rapidly increased, causing serious problems with inflammatory responses and metabolic functions.

  The research team analyzed TM4SF19, a protein selectively expressed in macrophages that cause inflammation, using animal experiments, single nuclear transcriptome analysis, and biological imaging.

  As a result of the experiment, TM4SF19 increased in adipose tissue of animal models fed a high-fat diet. The research team found that this protein participates in regulating the pH of lysosomes by blocking the lysosome pump (V-ATPase), which contains various hydrolytic enzymes, thus limiting the phagocytic mechanism by which macrophages remove dead fat cells. revealed for the first time.

  Additionally, on the contrary, macrophages without TM4SF19 were much better at removing dead fat cells, preventing weight gain caused by a high-fat diet, and improving metabolic dysfunction by reducing tissue inflammatory response and insulin resistance. This study is significant in that it revealed that TM4SF19, expressed in inflammatory macrophages, is an important key to resolving inflammation caused by obesity and improving metabolic disorders.

  Professor Kim Jong-kyung of POSTECH said, “We have finally revealed the mechanism by which TM4SF19 protein regulates lysosomal activity,” and expressed his expectation that “this study will provide a new perspective for the treatment of metabolic diseases, including obesity.”

  Meanwhile, this study includes the National Research Foundation of Korea's Hanwoo Water Destruction Basic Research Project, the Basic Medical Science Leading Research Center Project, the Bio Research Materials Utilization Base Creation Project, the University Key Research Institute Support Project, the Basic Research Laboratory Follow-up Research Project, and the National Mouse Phenotyping Analysis Base Construction Project. This study was conducted with support from Korea University Medical Center, and the National Institutes of Health.

Glossary of terms

1. Macrophage: An immune cell with a phagocytic function that phagocytizes and decomposes cell debris, foreign substances, abnormal proteins, etc.

2. Lysosome: An organelle that exists within a cell, and its role is to decompose substances that enter the cell through phagocytosis, etc.

3. V-ATPase: A protein pump present in the lysosome membrane, it plays a role in regulating the pH of lysosomes so that they function normally.

4. Insulin resistance: This refers to a condition in which the response to insulin, a hormone that regulates blood sugar, is lower than normal.