【브레이크뉴스 대구】이성현 기자=DGIST(총장 이건우) 뇌과학과 유우경 교수와 뉴바이올로지학과 김진해 교수 연구팀이 한국기초과학지원연구원(KBSI) 단백질구조약물기전연구단 이영호 박사 연구팀과의 공동연구를 통해, 형태가 고정되지 않아 분석이 어려웠던 ‘무정형 단백질(Intrinsically Disordered Proteins, IDP)’의 구조를 원자 수준에서 정밀 규명할 수 있는 분석 기술을 개발했다.

▲ (왼쪽부터) DGIST 유우경·김진해 교수, 전주형 석박통합과정생, KBSI 이영호 박사  © DGIST

일반적으로 단백질은 특정 3차원 구조를 형성해야 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다. 그러나 인체 단백질의 약 3분의 1은 일정한 구조 없이 유동적으로 변하는 ‘무정형 단백질’에 해당한다. 이들 단백질은 세포 내 신호 전달 등 핵심 기능을 담당하지만, 비정상적으로 변형·응집될 경우 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환, 이형 당뇨병 등 대사질환의 주요 원인으로 작용한다. 다만 구조가 끊임없이 변화하는 특성 탓에 질환 발생 기전을 규명하는 데 기술적 한계가 존재해 왔다.

연구팀은 이러한 난제를 해결하기 위해 인공지능(AI) 기반 모델과 고도화된 컴퓨터 시뮬레이션, 단백질 정보 은행(PDB) 데이터를 결합한 융합 분석 전략을 수립했다. 먼저 단백질이 가질 수 있는 수만 개의 구조 후보군을 생성한 뒤, 실제 실험에서 얻은 핵자기공명분광학(NMR) 데이터를 대조해 가장 실제 상태에 근접한 구조에 가중치를 부여하는 ‘최대 엔트로피’ 기법을 적용했다. 이 방식은 단백질이 순간적으로 형성하는 중간 단계 구조까지 식별할 수 있는 것이 특징이다.

특히 이번 성과는 KBSI 연구팀이 제공한 정밀 NMR 실험 데이터가 핵심적 역할을 했다. 용액 상태 단백질의 구조를 원자 단위로 분석할 수 있는 고해상도 데이터가 알고리즘의 정확성을 검증하고 보정하는 데 결정적으로 기여했다. 연구팀은 이를 통해 온도 변화나 유전자 변이에 따른 단백질 구조 변화를 정밀 추적하는 데도 성공했다.

유우경 교수는 “DGIST의 슈퍼컴퓨팅 AI 교육연구센터 계산 자원과 KBSI의 세계적 분석 인프라가 유기적으로 결합한 성과”라며 “그동안 접근이 어려웠던 무정형 단백질의 구조적 비밀을 규명함으로써, 치매 등 난치성 질환의 발병 기전 이해와 치료제 개발에 중요한 분석 도구가 될 것”이라고 밝혔다.

이영호 박사는 “향후 DGIST와 협력을 지속해 무정형 단백질 및 질환 단백질을 표적으로 한 구조 연구 도구를 고도화할 계획”이라며, 한국과학기술정보연구원과 함께 세계 3대 단백질 구조 데이터베이스인 PDBj를 기반으로 ‘한국형 PDB(PDBj in Korea)’를 구축해 무정형 단백질 구조 아카이브를 마련하겠다고 밝혔다.

이번 연구에는 DGIST 전주형 석·박사통합과정생이 제1저자로 참여했으며, 연구 결과는 과학 분야 국제 학술지인 미국국립과학원회보(PNAS)에 2월 18일 게재됐다. 연구는 한국연구재단과 KBSI의 지원을 받아 수행됐다.

<구글 번역으로 번역한 영문 기사의 전문 입니다. 번역에 오류가 있을 수 있음을 밝힙니다.>

DGIST and KBSI Develop Atomic-Level Analysis Technology for Amorphous Proteins

DGIST (President Lee Kun-woo) research teams led by Professor Yoo Woo-kyung of the Department of Brain Science and Professor Kim Jin-hae of the Department of New Biology, in collaboration with Dr. Lee Young-ho's research team at the Korea Basic Science Institute (KBSI)'s Center for Protein Structure and Drug Mechanisms, have developed an analytical technology capable of precisely elucidating the structure of amorphous proteins (Intrinsically Disordered Proteins (IDPs)) at the atomic level, a technology that has been difficult to analyze due to its unstructured nature.

It is generally believed that proteins must form a specific three-dimensional structure to function. However, approximately one-third of the proteins in the human body are amorphous proteins, which are fluid and change without a fixed structure. These proteins play a crucial role in cellular signaling and other key functions. However, when abnormally deformed or aggregated, they can become a major cause of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's disease, as well as metabolic disorders such as type 2 diabetes. However, due to the constantly changing nature of structures, technical limitations have plagued the identification of disease mechanisms.

To address this challenge, the research team developed a convergence analysis strategy that combined artificial intelligence (AI)-based models, advanced computer simulations, and Protein Data Bank (PDB) data. They first generated tens of thousands of potential protein structural candidates, then compared them with nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) data obtained from actual experiments, applying the "maximum entropy" technique to weight the structures most closely resembling the actual state. This method is notable for its ability to identify even the intermediate structures that proteins instantaneously form.

Notably, the precision NMR experimental data provided by the KBSI research team played a key role in this achievement. This high-resolution data, capable of analyzing the structure of proteins in solution at the atomic level, played a crucial role in verifying and calibrating the algorithm's accuracy. Through this approach, the research team also succeeded in precisely tracking protein structural changes caused by temperature changes and genetic mutations.

Professor Yoo Woo-kyung stated, "This is a result of the organic combination of DGIST's Supercomputing AI Education and Research Center's computational resources and KBSI's world-class analysis infrastructure." He added, "By uncovering the structural secrets of amorphous proteins, which have been difficult to access, this will serve as a crucial analytical tool for understanding the pathogenesis of intractable diseases such as dementia and developing therapeutics."

Dr. Lee Young-ho stated, "We plan to continue collaborating with DGIST to advance structural research tools targeting amorphous proteins and disease-causing proteins." He also announced plans to establish a "Korean PDB (PDBj in Korea)" based on PDBj, one of the world's top three protein structure databases, in collaboration with the Korea Institute of Science and Technology Information (KIST), to create an archive of amorphous protein structures.

DGIST combined master's and doctoral student Jeon Ju-hyung participated as the first author of this study, and the results were published on February 18th in the international scientific journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). The research was supported by the National Research Foundation of Korea and KBSI.